Комиссия FDA выступает за отказ от безрецептурных противозастойных средств

Сотни лекарств от аллергии и простуды на розничных полках содержат фенилэфрин для перорального применения, а объем продаж таких брендов, как Sudafed PE и Suphedrine PE, превышает миллиард долларов в год. Однако это противозастойное средство для перорального применения – единственное, которое можно приобрести за пределами аптеки – не работает, заявила консультативная группа FDA.

Все 16 членов Консультативного комитета по безрецептурным препаратам с правом голоса на заседании, состоявшемся 11 и 12 сентября, проголосовали против того, чтобы препарат был эффективен при заложенности носа при использовании согласно инструкции.

Более того, ни один из членов не высказался за проведение дополнительных исследований фармакокинетики фенилэфрина или более высоких доз, чтобы попытаться спасти его безрецептурное (OTC) использование.

Дальнейшие исследования будут «своего рода избиением мертвой лошади», сказал участник дискуссии Пол Писарик, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения, врач-гериатр из ArchWell Health в Талсе, Оклахома. «Сделка решена. Насколько я понимаю, она не работает».

Фенилэфрин и псевдоэфедрин — единственные два противоотечных средства для перорального применения и носа, доступные без рецепта, но большинство брендов переключили свои безрецептурные продукты на содержащие фенилэфрин, когда псевдоэфедрин ушел «из-за прилавка» из-за федерального постановления 2005 года, направленного на прекращение его использования при производстве метамфетамина.

Если FDA последует рекомендациям комиссии – что оно обычно и делает, но не всегда – пероральный фенилэфрин потеряет свой статус «обычно считается безопасным и эффективным» из-за недостаточной эффективности и будет вынужден покинуть рынок.

Масштаб потенциального воздействия ошеломляет.

Представляя многие компании, предлагающие на рынке продукты с фенилэфрином, Ассоциация потребительских товаров для здоровья (CHPA) указала на репрезентативные на национальном уровне данные, свидетельствующие о том, что примерно половина домохозяйств в США приобретали продукты с фенилэфрином в течение года. По данным Трейси Фам, PharmD, аналитика FDA по использованию лекарств, даже если судить по базам данных о продажах, которые отражают неполную картину, розничные продажи безрецептурных продуктов фенилэфрина в 2022 году составили примерно 1,8 миллиарда долларов. Для сравнения, в 2022 году объем продаж продуктов псевдоэфедрина составил лишь около полумиллиарда.

Хотя Закон CARES 2020 года внес изменения, которые должны ускорить административный процесс изменения безрецептурных монографий, он не изменил стандарты эффективности.

FDA начало изучать эффективность перорального фенилэфрина в ответ на петицию граждан 2007 года и в том же году провело заседание консультативного комитета по этому вопросу. Примечательно, что эта группа пришла к удивительно схожим выводам об эффективности и потребовала предоставить больше данных.

После этого были завершены четыре исследования – все отрицательные:

• Два исследования в камере с аллергенамиоба обнаружили, что 10 или 12 мг фенилэфрина не уменьшило показатели заложенности носа по сравнению с плацебо
• А изучать взрослых с сезонным аллергическим ринитом, в которых ни в одной из групп, рандомизированных для приема фиксированных доз фенилэфрина гидрохлорида от 10 до 40 мг, не было выявлено статистически значимого изменения по сравнению с исходным уровнем мгновенных или отражающих показателей заложенности носа по сравнению с плацебо.
• А пробный в котором таблетки фенилэфрина гидрохлорида с модифицированным высвобождением по 30 мг не улучшали показатели заложенности носа по сравнению с исходным уровнем по сравнению с плацебо среди взрослых с сезонным аллергическим ринитом.

Рецензенты FDA указали на целый ряд проблем с более ранними исследованиями, на которых было основано одобрение, начиная от использования непроверенного и нестандартизированного суррогатного конечного показателя (измерение сопротивления носовых дыхательных путей вместо оценки симптомов) до потенциально фальсифицированных данных.

«Мы видим аномалии и огромную вариабельность результатов, которые нелегко объяснить», — сказал Питер Старк, доктор медицинских наук, ведущий клинический обозреватель FDA. Кроме того, «все были одноцентровыми исследованиями, и все они имели чрезвычайно маленькие N без расчета размера выборки, планов статистического анализа и контроля множественности… Суть в том, что ни одно из оригинальных исследований не соответствует современным стандартам изучайте дизайн или контент».

Но, похоже, существует более глубокая проблема с самим препаратом — биодоступность.

Только фенилэфрин сам по себе активен как агонист альфа-1-адренергических рецепторов, который может бороться с расширением носовых кровеносных сосудов, которое является основным признаком заложенности носа; его метаболиты – нет. «Из-за интенсивного метаболизма при первом прохождении только часть перорально принятой дозы присутствует в системном кровообращении в виде исходного фенилэфрина», — рассказала группе Тереза ​​Мишель, доктор медицинских наук, директор Управления по безрецептурным лекарствам FDA. «Поскольку кровеносный сосуд является органом-мишенью и местом действия фенилэфрина, концентрация исходного фенилэфрина в плазме клинически значима. Эта пиковая концентрация в плазме вряд ли приведет к фармакологическому эффекту на слизистой оболочке носа, необходимому для снятия заложенности носа».

По словам участника дискуссии Дженнифер Ле, доктора фармацевтических наук, MAS Школы фармацевтики и фармацевтических наук Скэггса Калифорнийского университета в Сан-Диего, «большинство клиницистов и фармацевтов на самом деле указывают на биодоступность около 38%».

Эта популярная цифра взята из исследования 1982 года, в котором было много проблем. Он не только анализировал общий фенилэфрин, а не только активный метаболит, но также сравнивал пероральные и внутривенные препараты у разных пациентов в разные моменты времени таким образом, что можно было бы ожидать искажения цифр, сказал Юнчжао Рен, доктор медицинских наук, доктор философии. докладчик FDA по клинической фармакологии.

Кэти К. Гелотт, доктор философии, которая в качестве сотрудника Johnson & Johnson проводила исследования фармакокинетики фенилэфрина после заседания консультативного комитета в 2007 году и с тех пор вышла на пенсию, выступала от имени CHPA против принятия 1% биодоступности, которую FDA считает слишком высокой. число. «Надежных данных для оценки биодоступности нет», — сказала она.

Тем не менее, добавила она, «примечательно, что даже когда лекарство имеет низкую биодоступность, это не означает отсутствие эффективности или минимальную эффективность. Мы знаем, что другие факторы играют роль в определении эффективности, например, концентрации лекарства в месте применения». Как и фенилэфрин, многие лекарства, одобренные FDA, имеют биологическую доступность от низкой до умеренной… Некоторые лекарства, такие как бисфосфонаты, которые лечат остеопороз, имеют биодоступность менее 1%».

«Ну, я не согласен», — возразил Лесли Хенделс, фармацевт, почетный профессор Университета Флориды в Гейнсвилле, который был одним из петиционеров, побудивших FDA просмотреть монографию о фенилэфрине. «CHPA упомянуло в своем брифинге, что низкая биодоступность при пероральном приеме не означает отсутствие эффективности… Я думаю, что, по крайней мере, в отношении фенилэфрина, это действительно так».

Доказательством стали современные исследования эффективности, утверждает участник дискуссии Стивен К. Клемент, доктор медицинских наук, пульмонолог из Медицинской школы Университета Вирджинии и больницы Инова Фэрфакс в Фолс-Черч, штат Вирджиния. «Старые данные совершенно не заслуживают доверия», – сказал он, тогда как более поздние исследования с дозой, в четыре раза превышающей указанную, были «убедительными» в том смысле, что не было «никакого сигнала, никакого, нулевого» для уменьшения заложенности носа.

Еще одним предметом разногласий со стороны CHPA была выборка участников новых исследований по изучению аллергического ринита, а не более старых исследований, в которых в основном рассматривались люди с простудой, что позволяет предположить, что люди с более стойкими симптомами не подходят для временного использования, называемого в монографии.

Однако Мишель из FDA подтвердил, что показанием является временное облегчение заложенности носа независимо от этиологии, охватывая как аллергический ринит, так и простуду, и отметил, что современные исследования рассматриваются FDA как актуальные.

Хотя участники дискуссии признали страстный призыв CHPA о том, чтобы пероральные противозастойные средства для носа оставались доступными для потребителей, когда аптеки закрыты или недоступны, они утверждали, что лучше информировать пациентов о многих вариантах лечения симптомов простуды и аллергии, которые действительно работают.

«Я думаю, что у нас явно есть лучшие варианты безрецептурных препаратов, чтобы помочь нашим пациентам», — сказала председатель комиссии Мария Койл, фармацевт Фармацевтического колледжа Университета штата Огайо в Колумбусе.

При простуде Хенделес указал на назальные спреи, включая оксиметазолин и назальную форму фенилэфрина, а также пероральный псевдоэфедрин как на высокоэффективные. Он отметил, что при аллергическом рините назальные стероиды являются наиболее эффективными безрецептурными средствами, в то время как местный спрей-антигистаминный препарат азеластин (Астелин, Астепро) эффективен против заложенности носа благодаря эффекту стабилизации тучных клеток, а также псевдоэфедрин, отдельно или в комбинации.

Несмотря на простоту получения альтернатив, многие участники дискуссии утверждали, что наличие плацебо, доступного пациентам, не приносит им пользы.

«Когда препарат не работает, это проблема безопасности пациента», — сказал Ле.

Медицинский токсиколог, принимавший участие в комиссии, Мэриэнн Амиршахи, фармацевт, доктор медицинских наук, магистр здравоохранения, доктор философии Джорджтаунского университета и Национального столичного токсикологического центра в Вашингтоне, округ Колумбия, также указала на дополнительные неучтенные расходы на ненужные или отсроченные визиты к врачу или неотложную медицинскую помощь и риски. связано с тем, что пациенты повышают дозу сверх указанной суммы или добавляют дополнительные продукты или комбинации продуктов в попытке облегчить симптомы.

Не говоря уже о «финансовой токсичности, связанной с неэффективным лекарством», добавил участник дискуссии Уильям Д. Фигг, фармацевт, MBA из Национального института рака в Бетесде, штат Мэриленд. «Действительно удивительно, сколько денег тратится на неэффективный препарат».

Комиссия согласилась, что после принятия мер FDA необходимо образование.

Наряду с информированием общественности о том, какие безопасные и эффективные альтернативы для облегчения симптомов, вероятно, следует привлечь внимание фармацевтов и врачей, отметил Ле.

«Это изменит то, как выглядит отдел простуды и кашля в аптеке», — согласилась участница дискуссии Сьюзен Дж. Блэлок, доктор философии, почетный профессор Фармацевтической школы Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл. «FDA действительно не следует недооценивать коммуникационные проблемы, которые будут связаны с этим, но это никоим образом не означает, что им не следует придерживаться выбранного курса».