Новое исследование впервые показало, как белок PCSK9 разрушает рецепторы холестерина, что является ключевым шагом на пути к раскрытию механизмов, лежащих в основе сердечно-сосудистых заболеваний, а также некоторых видов рака. Исследование опубликовано в Молекулярный метаболизм.
Холестерин и PCSK9
Липопротеины низкой плотности, или ЛПНП, могут привести к накоплению холестерина в артериях, что, в свою очередь, может привести к атеросклерозу – затвердению и сужению артерий – а также к сердечным заболеваниям.
Рецепторы ЛПНП (LDLR) связываются с молекулами ЛПНП и ассоциированным с ними холестерином (LDLc), собирая и интернализируя их, главным образом, в клетки печени. Интернализованные ЛПНП захватываются внутри клетки, а ЛПНП затем транспортируются обратно на клеточную поверхность, чтобы собрать больше молекул ЛПНП.
Нарушения в LDLR могут привести к семейная гиперхолестеринемия, состояние, которое вызывает исключительно высокий уровень ЛПНП в крови. Тем не менее, некоторые редкие случаи семейной гиперхолестеринемии также были связаны с белком, называемым пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9. (ПКСК9).
PCSK9 был обнаруженный в 2003 году в лаборатории Набиль Г. Сейда, профессор медицины Монреальского университета. PCSK9 обнаруживается в кровотоке, где он связывается с LDLR, однако вместо того, чтобы позволить LDLR возвращаться на поверхность клетки после его интернализации, LDLR разрушается, не позволяя ему вернуться на поверхность клетки для сбора LDL.
Недавно были разработаны методы лечения, которые либо нарушают функцию PCSK9, либо снижают его уровень в крови, тем самым ограничивая деградацию LDLR. Это может привести к снижению LDLc более чем на 60% по сравнению с другими препаратами, снижающими уровень холестерина, такими как статины.
В текущем исследовании Seidah и его коллеги дополнительно исследовали функции PCSK9, раскрывая механизм, с помощью которого PCSK9 разрушает LDLR.
PCSK9 как потенциальная мишень для лекарств
Исследователи проанализировали структуру PCSK9 и выяснили, как он образует комплекс вместе с тремя другими белками: LDLR, циклаз-ассоциированным белком 1 (CAP1) и человеческим лейкоцитарным антигеном C (HLA-C).
HLA-C находится снаружи клеток и действует как часть иммунной системы, помогая распознавать «свои» клетки от «чужих» и стимулируя Т-лимфоциты, борющиеся с опухолью. Он также играет ключевую роль в направлении белкового комплекса PCSK9 к лизосомам внутри клетки — связанным с мембраной органеллам, содержащим пищеварительные ферменты — для его разрушения. Кроме того, PCSK9 может способствовать способности HLA-C бороться с опухолями за счет увеличения количества молекул HLA-C на клеточной поверхности.
Исследователи надеются, что информация, собранная в ходе этого прорывного исследования о функции PCSK9, может привести к разработке ингибиторов, способных блокировать негативные взаимодействия с LDLR и HLA-C, которые потенциально могут быть использованы для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и рака.
Ссылка: Fruchart Gaillard C, Ouadda ABD, Ciccone L, et al. Молекулярные взаимодействия PCSK9 с ингибирующим нанотелом, CAP1 и HLA-C: функциональная регуляция уровней LDLR. Мол. Метаб. 2023;67:101662. дои: 10.1016/ж.молмет.2022.101662
Эта статья является переработкой пресс-релиз выпущенный Университет Монреаля. Материал был отредактирован по длине и содержанию.
