Польза Зодасирана для подавления генов при гиперлипидемии

ЛИОН, Франция — Препарат зодасиран (ранее ARO-ANG3), который нацелен на выработку белка печени, существенно снижает уровень триглицеридов и ряда липопротеинов у пациентов со смешанной гиперлипидемией, которые стабильны на оптимальной терапии статинами, согласно данным АРКИ-2 исследователи исследования.

Малая интерферирующая (si) РНК, нацеленная на гепатоциты, была разработана для подавления экспрессии ANGPTL3 ген.

«Снижение уровня липидов и липопротеинов в сыворотке, а также благоприятный профиль безопасности, наблюдаемый в ARCHES-2, подтверждают потенциал зодасирана для лечения резидуальных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с повышенным уровнем триглицеридов», – сказал Роберт С. Розенсон, доктор медицинских наук, директор по метаболизму и липидам в Система здравоохранения Mount Sinai в Нью-Йорке.

«Эти данные подтверждают дальнейшее развитие зодасирана в программах фазы 3, включая исследование сердечно-сосудистых последствий», — сказал он на конференции Европейского общества атеросклероза (EAS) 2024, сообщая о результатах, которые были одновременно опубликовано в Журнал медицины Новой Англии.

Белок ANGPTL3 регулирует обмен веществ, ингибируя липопротеиновые и эндотелиальные липазы. Было показано, что варианты с потерей функции повышают активность липазы, что приводит к снижению уровня липидов и риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний без видимых побочных эффектов.

Данные «очень интересны и убедительны», сказал сопредседатель сессии Барт Сталс, доктор философии, директор подразделения Inserm UMR 1011, лаборатории которого есть в Институте Пастера в Лилле и Университете Лилля во Франции.

Комбинация снижения уровня триглицеридов, холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), остаточного холестерина и аполипопротеина B, среди прочего, должна «на основе наших текущих знаний весьма значительно снизить сердечно-сосудистый риск у пациентов со смешанной дислипидемией», — сказал он. .

«Более того, снижение оставалось эффективным даже через 24 недели после последнего лечения», — сказал Стаелс, не принимавший участия в исследовании.

Меньше жира в печени

По его словам, снижение содержания жира в печени, наблюдаемое при приеме зодасирана, «также очень интересно» и «повышает вероятность положительного эффекта при стеатозе печени, связанном с метаболической дисфункцией».

Хотя исследование «не было предназначено для проверки эффективности снижения риска ишемической болезни сердца», данные указывают на «меньшее количество случаев ишемической болезни сердца», — говорит Прадип Натараджан, доктор медицинских наук, из отделения кардиологии Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардской медицинской школы. в Бостоне, пишет в сопроводительная редакционная статья.

Однако прогресс, наблюдаемый в применении зодасирана и других методов лечения на основе миРНК, «подчеркивает важность изучения различных популяций, поскольку исключительные аллели по-разному распространены в разных расовых и этнических группах», отметил он.

«Все чаще появляются крупные намеренно разнообразные биобанки, такие как Национальный институт здравоохранения Исследовательская программа «Все мы»позволяют проводить критический поиск таких исключительных аллелей в беспрецедентных масштабах», — объяснил Натараджан. «Инклюзивные генетические исследования человека приносят пользу всем нам».

Ранняя фаза 2 ШЛЮЗ изучать показал что зодасиран заметно снижал уровень холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией на 44–48,1%, в зависимости от введенной дозы.

В исследовании ARCHES-2 фазы 2b участвовали пациенты со смешанной гиперлипидемией, у которых уровень триглицеридов натощак составлял 150-499 мг/дл и либо уровень холестерина ЛПНП ≥ 70 мг/дл, либо уровень холестерина не высокой плотности (ЛПВП) ≥ 100 мг/дл. Они также получали стабильную оптимальную терапию статинами.

После вводного периода продолжительностью до 6 недель участники были случайным образом распределены на прием зодасирана в дозе 50, 100 или 200 мг или плацебо с инъекциями на исходном уровне и на 12 неделе. Первичной конечной точкой было процентное изменение уровня триглицеридов. уровни от исходного уровня до 24 недели.

Всем участникам исследования была предоставлена ​​возможность зарегистрироваться в открытом расширенном исследовании после 36 недель наблюдения.

Открытое расширение

Из 204 пациентов, случайным образом распределенных в расширенное исследование, 47% были женщинами, 96% были представителями белой расы, средний возраст составил 61 год, а средний индекс массы тела — 33. Розенсон сообщил, что наблюдался «дисбаланс» в доле пациентов с диабетом 2 типа, которая варьировалась от 37% до 49% в группах лечения.

Как и ожидалось, все три дозы зодасирана были связаны с «существенным и длительным» снижением уровней ANGPTL3 по сравнению с исходным уровнем, с разницей в среднем по методу наименьших квадратов относительно плацебо через 24 недели: 54% при дозе 50 мг и 70% при дозе 50 мг. дозу 100 мг и 74% — дозу 200 мг, которые в основном сохранялись на 36 неделе.

Эти снижения были отражены в дозозависимом снижении уровня триглицеридов от исходного уровня, со средним значением разницы по методу наименьших квадратов относительно плацебо на 24 неделе 51% при дозе 50 мг, 57% при дозе 100 мг и 63% при дозе 200 мг (п

Аналогичное снижение наблюдалось в уровнях остаточного холестерина, холестерина не-ЛПВП, холестерина ЛПНП и аполипопротеина B, хотя снижение было менее последовательным и с меньшей вероятностью сохранялось до 36 недель.

Среди 61 пациента со стеатозом печени более 8% на исходном уровне зодасиран был связан с медианным снижением содержания жира в печени по сравнению с плацебо на 24-й неделе: 10% при дозе 50 мг, 16% при дозе 100 мг и 27% при дозе 200 мг.

У пациентов, получавших зодасиран, снижение уровня холестерина ЛПВП составило от 12,0% до 24,5% на 24-й неделе, что «соответствует механизму блокирования эндотелиальной липазы, [they] «Сообщается о дозонезависимом снижении уровня липопротеина(а) на 7,0–20,0%», — сказал Розенсон.

«Результаты безопасности для этой группы населения такие же, как и ожидалось», не было «никаких изменений в концентрации тромбоцитов» и «минимальных» изменений в уровнях A1c, сообщил он.

За исключением одной смерти в группе плацебо, 0%-10% пациентов, у которых наблюдались какие-либо серьезные побочные эффекты, либо выздоровели, либо проблема разрешилась. В целом, зодасиран имеет «благоприятный профиль безопасности», и «все побочные эффекты, возникшие во время лечения, были управляемыми», сказал Розенсон.