Исследование достигло своей основной цели, которая заключалась в оценке безопасности однократной двусторонней доставки AB-1005 непосредственно в скорлупу. Одиннадцать пациентов были включены в две группы: легкая стадия БП (6 пациентов) и умеренная стадия БП (5 пациентов) в зависимости от времени клинического диагноза БП и тяжести симптомов БП при скрининге в исследовании (1).
По состоянию на 3 ноября 2023 г. было зарегистрировано 57 несерьезных нежелательных явлений (НЯ) и 6 серьезных нежелательных явлений (СНЯ). Большинство НЯ были преходящими и были ожидаемыми периоперационными событиями (менее 1 месяца после лечения). К ним относятся головная боль, тремор, дискинезия, артралгия, скелетно-мышечная боль в груди, усталость, COVID-19 и отклонения от нормы магнитно-резонансной томографии (МРТ). Все 6 СНЯ, зарегистрированные у 3 пациентов (n = 1 в группе легкой степени тяжести и n = 2 в группе средней степени тяжести), были оценены исследователем и спонсором как не связанные с лечением.
Двусторонние инфузии AB-1005 в скорлупу (до 1,8 мл) хорошо переносились, без каких-либо побочных эффектов, связанных с исследуемой генной терапией или контрастным веществом. Нейрохирургическое введение AB-1005 привело к охвату скорлупы 63% ± 2%, что превысило цель более чем 50%-ного покрытия с помощью AB-1005. Плановые 6-месячные послеоперационные МРТ выявили бессимптомную одностороннюю гипоинтенсивность Т1, прилегающую к трем траекториям инфузии скорлупы. Клиническое наблюдение в течение 5 лет после введения продолжается.(2)
«Эти первые результаты обнадеживают и показывают, что AB-1005 хорошо переносится в этом исследовании пациентами с болезнью Паркинсона легкой и средней степени тяжести», — сказал Кристоф Банкевич, доктор медицинских наук, научный руководитель отделения болезни Паркинсона и MSA, AskBio. «Кроме того, они подчеркивают области потенциальных будущих исследований в нашем предстоящем исследовании фазы II REGENERATE PD, в котором будет более внимательно изучена потенциальная эффективность AB-1005 в лечении болезни Паркинсона».
Пациенты также регулярно проходили 18-месячное неврологическое обследование и самостоятельно заполняли анкеты для оценки тяжести моторных и немоторных симптомов, связанных с БП. (1)
Легкая когорта
Унифицированная рейтинговая шкала болезни Паркинсона Общества двигательных расстройств (MDS-UPDRS) — это международно признанный инструмент, используемый для оценки тяжести симптомов болезни Паркинсона, включая двигательные симптомы. Группа легкой степени тяжести (n = 6) продемонстрировала относительную стабильность от исходного уровня до 18 месяцев как для показателей повседневной активности MDS-UPDRS, часть II, сообщаемых пациентами, так и для оценок двигательного обследования, оцененных клиницистами части III, в состояниях «ВКЛ» и «ВЫКЛ» приема лекарств. .
Дневники моторики БП, сообщаемые пациентами, предоставляют инструмент для оценки двигательного состояния пациента в течение длительного трехдневного периода, а затем нормализуют его до 16-часового дня бодрствования. В группе легкой степени тяжести (n = 5) наблюдалось сокращение времени «хорошего включения» на -1,3 часа, увеличение времени «включения» на 0,2 часа с неприятной дискинезией и увеличение времени «выключения» на 1,1 часа. Один пациент в группе легкой степени тяжести отказался вести дневник после приема дозы, в то время как неприятная дискинезия и увеличение времени пребывания в состоянии «ВЫКЛЮЧЕНО» в этой когорте были вызваны другим субъектом с генетическим дефектом неизвестного патологического значения. Считается, что эти факторы способствовали ухудшению состояния «Хорошее ВКЛЮЧЕНИЕ». время и время состояния «ВЫКЛ» в течение 18 месяцев для группы легкой степени тяжести.
Эквивалентная суточная доза леводопы (LEDD) — это суммарная мера всех противопаркинсонических препаратов, принимаемых в течение 24 часов. В группе легкой степени тяжести LEDD исходно был ниже, чем в когорте средней степени тяжести, и она продемонстрировала дальнейшую стабильность LEDD в течение 18 месяцев.
Умеренная когорта
Показатели MDS-UPDRS для группы средней тяжести (n = 5) продемонстрировали улучшение среднего значения (стандартная ошибка) по части II повседневной деятельности на -3,8 (3,5) балла по сравнению с исходным уровнем, а улучшение двигательного обследования по части III – на -20,4 (4,5) балла. «ВЫКЛЮЧЕНО» лекарство и -10,6 (3,6) балла «ВКЛЮЧЕНО» лекарство по сравнению с исходным уровнем. Большинство пациентов с БП могут ощутить снижение MDS-UPDRS Part III на 3 балла, а улучшение на 20,4 балла, наблюдаемое в состоянии «ВЫКЛ» в умеренной когорте, считается значительным клиническим эффектом.
В «Дневниках моторики» для когорты умеренной степени тяжести сообщалось об улучшении времени «хорошего включения» на 2,2 часа, что было клинически значимым; 0,5-часовое сокращение состояния «ВКЛ» с неприятной дискинезией; и сокращение времени в состоянии «ВЫКЛ» на 1,7 часа. Это соответствует увеличению времени состояния «хорошее ВКЛ» на 23,6% ± 11,8% и уменьшению времени состояния «ВЫКЛ» на 33,1% ± 17,4% в группе умеренного состояния через 18 месяцев.
Умеренная группа продемонстрировала прогрессивное снижение дозы дофаминергических препаратов после лечения со средним снижением LEDD на 258 ± 162 мг по сравнению с исходным уровнем. Примечательно, что продемонстрированные улучшения моторики наблюдались на фоне снижения потребности в леводопе.
Эти результаты демонстрируют, что большинство пациентов в группе легкой степени достигли общей клинической стабильности с небольшими изменениями в результатах MDS-UPDRS и Motor Diary, а участники группы средней степени тяжести достигли клинического улучшения моторики через 18 месяцев.
AskBio планирует опубликовать результаты 18-месячного исследования позднее в этом году. На основании представленных основных 18-месячных результатов по безопасности и клиническим эффектам было разработано исследование фазы II (REGENERATE PD), в которое, как ожидается, начнется набор пациентов позднее в этом году в США, ЕС и Великобритании.
«Мы рады видеть, что исследовательская генная терапия болезни Паркинсона, разработанная AskBio, достигает важных этапов в клиническом развитии, и с нетерпением ждем перехода во вторую фазу позднее в этом году», — сказал Кристиан Роммель, доктор философии, руководитель отдела исследований и разработок фармацевтического подразделения Bayer. «Хотя еще многое предстоит сделать, мы с растущей уверенностью осознаем потенциал AB-1005, который может оказать преобразующее воздействие на пациентов в будущем».
О АБ-1005
AB-1005 представляет собой исследовательскую генную терапию, основанную на аденоассоциированном вирусном векторе серотипа 2 (AAV2), содержащем трансген нейротрофического фактора, полученного из линии глиальных клеток человека (GDNF), который обеспечивает стабильную и непрерывную экспрессию GDNF в локализованных областях мозга. после прямой нейрохирургической инъекции с контролем конвекции под контролем магнитно-резонансной томографии (МРТ). (3,4) GDNF представляет собой гомодимер, который является отдаленно родственным членом суперсемейства трансформирующего фактора роста-β. В культурах нейрональных клеток среднего мозга рекомбинантный человеческий GDNF способствовал выживанию и морфологической дифференцировке дофаминергических нейронов и повышал их высокоаффинное поглощение дофамина. GDNF уже давно оценивается как потенциальное средство лечения таких заболеваний, как болезнь Паркинсона, характеризующаяся прогрессирующей дегенерацией дофаминергических нейронов среднего мозга (5).
Об исследовании AB-1005 фазы Ib
В этой фазе Ib, многоцентровом, многоцентровом, параллельном, нерандомизированном исследовании 11 пациентам вводили AB-1005 в скорлупу посредством однократной двусторонней доставки с усиленной конвекцией. Пациенты были включены в две группы: легкую (6 пациентов) и среднюю (5 пациентов), в зависимости от продолжительности и стадии БП. Целью этого исследования было оценить безопасность и потенциальный клинический эффект AB-1005, доставленного в скорлупу, у пациентов с недавним или давним диагнозом БП. Результаты, оцененные через 18 месяцев, включали частоту возникновения нежелательных явлений, возникших во время лечения (TEAE), о которых сообщали пациенты или которые оценивались клинически с помощью физического и неврологического обследования, двигательные симптомы, о которых сообщалось с помощью унифицированной шкалы оценки болезни Паркинсона (MDS-UPDRS) Общества двигательных расстройств. и самооценка моторного дневника БП, а также немоторные симптомы БП и целостность дофаминергической сети головного мозга, измеренная с помощью DaTSCAN. (1) Эти оценки будут продолжаться до пяти лет.
О болезни Паркинсона
Болезнь Паркинсона — это прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, вызванное гибелью нервных клеток головного мозга, приводящее к снижению уровня дофамина. (6) По оценкам, на момент постановки диагноза пациенты уже потеряли 50-80% своих дофаминергических нейронов. (7) Потеря этих нейронов приводит к прогрессирующей потере двигательной функции и таким симптомам, как тремор, ригидность мышц и замедленность движений. (8) Даже при приеме лекарств симптомы болезни Паркинсона могут меняться в течение дня. По данным Фонда Паркинсона, более 10 миллионов человек во всем мире страдают от болезни Паркинсона(9), из них примерно один миллион проживает в Соединенных Штатах.(9) Лекарства не существует, а эффективность существующих методов лечения со временем часто снижается.( 10)
О AskBio
Asklepios BioPharmaceutical, Inc. (AskBio), дочерняя компания Bayer AG, полностью принадлежащая и независимо управляемая, является полностью интегрированной компанией в области генной терапии, занимающейся разработкой жизненно важных лекарств и изменением жизни. Компания поддерживает портфель клинических программ по широкому спектру заболеваний нервно-мышечной системы, центральной нервной системы, сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний, а также портфель клинических стадий, который включает терапию застойной сердечной недостаточности, болезни Хантингтона, мышечной дистрофии конечностей, множественной системной атрофии, Болезнь Паркинсона и болезнь Помпе. Платформа генной терапии AskBio включает Pro10™, ведущий в отрасли запатентованный процесс производства клеточных линий, а также обширную библиотеку капсидов и промоторов. Имея глобальную штаб-квартиру в Research Triangle Park, Северная Каролина, и европейскую штаб-квартиру в Эдинбурге, Шотландия, компания создала сотни запатентованных капсидов и промоторов, некоторые из которых прошли доклинические и клинические испытания. Компания является одним из первых новаторов в области генной терапии, имеет более 900 сотрудников в пяти странах и имеет более 800 патентов и патентных заявок в таких областях, как производство AAV и химерных капсидов.
О компании Байер
Bayer — это глобальное предприятие с основными компетенциями в области медико-биологических наук, здравоохранения и питания. В соответствии со своей миссией «Здоровье для всех, голод ни для кого», продукты и услуги компании призваны помочь людям и планете процветать, поддерживая усилия по решению основных проблем, связанных с растущим и стареющим населением мира. Bayer стремится способствовать устойчивому развитию и оказывать положительное влияние на свой бизнес. В то же время Группа стремится увеличить свою прибыльность и создавать ценность за счет инноваций и роста. Бренд Bayer символизирует доверие, надежность и качество во всем мире. В 2023 финансовом году в группе работало около 100 000 человек, а объем продаж составил 47,6 млрд евро. Затраты на НИОКР до учета особых статей составили 5,8 млрд евро.
1. Генная терапия GDNF при болезни Паркинсона. Доступно по адресу: https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04167540. Доступ осуществлен в апреле 2024 г.
2. Асклепиос БиоФармацевтика. Данные в файле.
3. Хейсс Дж.Д., Лунгу С., Хаммуд Д.А., Херскович П., Эрлих Д.Дж., Аргерсингер Д.П., Синхарай С., Скотт Г., Ву Т., Федерофф Х.Дж., Заглул К.А., Халлетт М., Лонсер Р.Р., Банкевич К.С. Испытание генной терапии скорлупы под контролем магнитного резонанса для лечения прогрессирующей болезни Паркинсона. Мов Дисорд. Июль 2019 г.;34(7):1073-1078.
4. Келлс А.П., Эберлинг Дж., Су Х., Пивиротто П., Брингас Дж., Хадачек П., Нэрроу В.К., Бауэрс В.Дж., Федерофф Х.Дж., Форсайет Дж., Банкевич К.С. Регенерация дофаминергической системы, пораженной MPTP, после доставки AAV2-GDNF с усиленной конвекцией. Дж. Нейроски. 14 июля 2010 г.; 30 (28): 9567-77.
5. Лин Л.Ф., Доэрти Д.Х., Лайл Дж.Д., Бектеш С., Коллинз Ф. GDNF: нейротрофический фактор глиальной клеточной линии для дофаминергических нейронов среднего мозга. Наука. 1993;260(5111):1130-1132.
6. Фонд Майкла Дж. Фокса. Паркинсон 101. Что такое болезнь Паркинсона? Доступно по адресу: https://www.michaeljfox.org/parkinsons-101. Доступ: апрель 2024 г.
7. ДеМаагд Г., Болезнь Филипа А. Паркинсона и ее лечение: Часть 1: Сущность заболевания, факторы риска, патофизиология, клиническая картина и диагностика. П. Т., август 2015 г.; 40(8): 504-32. PMID: 26236139; PMCID: PMC4517533.
8. Фонд Паркинсона. Двигательные флуктуации. Доступно по адресу: https://www.parkinson.org/library/fact-sheets/motor-fluctuations. Доступ: апрель 2024 г.
9. Фонд Паркинсона. У кого болезнь Паркинсона? Доступно по адресу: https://www.parkinson.org/understanding-parkinsons/statistics. Доступ: апрель 2024 г.
10. Клиника Мэйо. Болезнь Паркинсона. Доступно по адресу: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/parkinsons-disease/diagnosis-treatment/drc-20376062. Доступ: апрель 2024 г.
